为基因搭桥

美国国家卫生研究所耗资数千万美元推行了一项计划，希望找出一种方法，来填平基因学与传统药物研发技术之间的鸿沟。

二十多年来。基因学的研究人员们一直坚持一个信念：了解基因，便能研发出更好、更便宜、可以治愈最致命恶疾的药物。然而，尽管这场基因革命进行得沸沸扬扬，利用基因学研发出来的新药却寥寥可数。而且，除了少数值得注意的特殊例子以外，这些新药似乎只能帮助人降低血液中胆固醇的含量，或改善性生活。为什么会是这样呢?毕竟，研究人员已经拥有一张人类基因图谱，也已经知道了图谱中的几十万种蛋白质与人体的生物活动密切相关。此外，他们还知道，这些蛋白质之中有几百种显然可以成为对于研发新药非常有帮助的靶子，例如，会在癌瘤中发生畸变的那些蛋白质。

归根结底，问题出在传统制药公司与基因学研究之间存在着一道巨大的鸿沟。比方说，基因学(目前主要还是一项科学研究)能揭示某种特定蛋白质在细胞分裂中的作用，也能查明哪些化学探测物能抑制这种蛋白质的活动。这类数据对于了解癌瘤如何生长可能非常重要，然而制药业总是要等上几年才着手研发新的抗癌药物。事实上，大多数制药公司都不愿意使用新的靶子，原因是新靶子未经验证，可能带来意想不到的不良影响，也可能很难用现有的药物性化合物击中。结果就是出现一个无人地带，地上遍布未经探索的蛋白质靶子、中途被弃用的化学探测物、以及曾经被认为有可能成为药物的化合物。

分子数据库

新兴的化学基因学将能帮助消除这一鸿沟。这门科学主要研究如何利用庞大的“小分子”数据库，来探测所有已经被基因编码的蛋白质是如何互相协同工作的。所谓小分子，即黏附在蛋白质上、能使蛋白质的功能改变的合成化合物。事实证明，小分子对于制药公司而言也非常重要。从1980年到20xx年，美国食品及药物管理局批准的新药中，有90％是由小分子制成的。小分子药物种类繁多，其中包括阿司匹林和抗过敏药物等。这类药物大部分都既便宜又容易生产。和那些通常更受生物技术公司重视的蛋白质基药物及“大分子”药物形成鲜明的对比。将小分子药物的便利性与基因学研究人员的智慧结合起来，能为目前步履沉重的制药业注入新的活力，并大大提高医疗保健服务的水平。

对于美国默克公司的克里斯多夫·奥斯汀(ChristopherAustin)来说，事情起源于一个简单的问题：“奥斯汀，你愿意来帮助我们确定该怎样研究基因吗?”提出这个问题的是美国的基因专家弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)，当时是20xx年的夏天。柯林斯是美国国家卫生研究所附属机构——国家人类基因研究所(National Human Genome ResearchInstitute)的主任，他所领导的机构主要负责推行一项人类基因组研究计划。

奥斯汀当时是默克研究实验室基因神经系统科学部的主任，他欣然接受了邀请。这是一个很好的机会，让他可以在更重要的位置，利用基因研究成果和新药物靶子来开发全新的、更有效的疗法。

奥斯汀说：“对于一家制药公司来说，基因是一个巨大的问题。如果所采用的靶子是以前从未见过的，失败率会更高。”因为这个理由，制药公司通常把注意力集中于一小批他们已经充分了解的靶子和化合物上。

美国国家卫生研究所为了拓宽研究领域，在20xx年6月宣布成立了一个化学基因中心(Chemical GenomicsCenter)，由奥斯汀负责。该中心是一个为期4年的分子数据库方案的一部分，它的成立使得该方案的年度预算由3200万美元增加到约1亿美元。化学基因中心的目标是：将美国各地的相关中心组织成为一个网络，资助这些中心检测小分子对细胞和蛋白质所产生的作用，然后筛选出有用的结果，传送到一个公共数据库中。柯林斯说： “如果我们将小分子数据与科学文献结合起来研究，也许能帮助我们研发出一些全新的疗法，而用现有的研发方法，这类新疗法是不可能出现的。

合成和筛选小分子需要使用制药公司级的技术，但到今天为止，大部分研究机构还未拥有这种规模的技术。此外，各制药公司也一直没有将它们的化合物数据公开。化学基因中心希望，通过它的努力协调，各研究机构将会系统化地探究各种小分子，制药公司则会利用那些公开的研究成果研发更有效的新药，用来对抗癌症、糖尿病、及一些罕见的疾病(目前制药公司对于研发医治某些罕见疾病的药物并不热心，因为研发这类药物通常本大利小)。

为了启动分子数据库方案，柯林斯和奥斯汀签署了一份价值3000万美元的合约，从加州圣地亚哥的新创公司Kalypsys取得了使用该公司分子筛选系统的特许权。这套系统包含了当今最先进的技术，例如，用于制造小分子的组合化学，用于筛选小分子的硬件，以及用于分析结果的信息学软件。更广义地来说，它代表了一个重要的进步，能帮助将化学基因科学转化为可以供公司和研究机构使用的实用技术。奥斯汀说：“在技术发展方面，我们今天的情况就好象人类基因研究计划在1988年时(即自动DNA排序器发明之后两年)的情况。不过，化学基因学要复杂得多了，DNA排序和它比起来，就象是小孩子玩的游戏。”

不仅是机器

Kalypsys公司的总裁兼首席科学官约翰-麦基尔恩(JohnMcKearn)说，他过去常常充当“连环杀手”。不过，对象全是那些可能成为药物的化合物。他过去在新泽西的西尔制药公司(Pharmacia，已被制药业巨头辉瑞公司收购)工作时，就注意到了一个问题。制药公司连续测试了几千种化合物，并花费了大量的金钱和时间之后，才终于筛选出一种最有可能成为药物的化合物，但到头来往往因为该化合物在某一方面通不过考验，制药公司不得不把它放弃，转去筛选另一种。麦基尔恩指出，制药公司想要生存，必须首先学会如何同时筛选多种化合物，以及如何尽早发现哪些化合物不可能成药物，并立即放弃。这正式Kalypsys的目标。

麦基尔恩预计，使用Kalypsys的技术来研发药物，可以比使用传统的方法节省50％的时间和金钱。这实在值得该公司自豪，因为目前，制药公司平均要花费8亿美元，才能够研发出一种可以获得美国食品及药物管理局认可的药物。麦基尔恩指出，Kalypsys只花了6个月，就在动物身上发现了几种可能成为新的消炎药的化合物(他说，对大部分制药公司来说，这一过程通常要花费2～3年的时间)。美国塔夫茨(Tufts)药物研发中心的高级研究员简妮斯·赖克特(JaniceReichert)说：“当然，你必须吃过一个布丁，才能证明它是否好吃。他们的系统无疑很好，但算不上革命性的进步。”事实上，想要将生物学上最新的发现转化为新的小分子药物，已证明十分困难。麦基尔恩说：“制药业还没有足够的条件进入后基因时代。”有些数字令人十分气馁。想象一下，人类基因组中有3万个基因为大约20万种蛋白质活动编码!迄

今为止，科学家只查明了500种左右的蛋白质如何与小分子相互作用。

Kalypsys的技术也许能改变这种情况。麦基尔恩走到距离该公司入口不远的一扇厚门前面，伸出食指，触摸了一个指纹扫描器一下，然后将他的身份识别卡扫过门上的阅读器。识别卡上本来应该有个麦基尔恩头像，但已经被换上影片“王牌大贱谍”(Austin Powers)主角邪恶博士的照片，以配合麦基尔恩所说的“邪恶计划”——破除传统的药物研发方法，击败大型的制药公司。房间里端立着3个黄色的机器人。每隔几秒钟，其中一个机器人就会活动起来，用机器手将一小盘化学品从一个储藏装置中钳起来，然后旋转，将小盘送到下一个测试站。

这一天，房间里的系统在检测从白血病患者身上抽取的血细胞，以及被认为可能与白血病有关的蛋白质。一个机器人负责收集一些9厘米长、3厘米宽的盘子，然后把盘子里的样本(有一些是蛋白质，另有一些是完整的细胞)分配到1536个微坑中。这些样本都经过特别的设计或修改，如果蛋白质的活动发生变化或细胞内出现物理变化，它们会发出荧光。另一个机器人会将另一批盘子里的小分子喷到这些样本中，然后将混合物送进一个恒温培养器。经过一段特定的培养时间之后，第三个机器人将混合物取出，并送入一个光学室，由高度灵敏的照相机对它们进行检查。一台中央计算机负责协调3只机械臂，并记录检测的结果。

使用这套系统，研究人员们可以快速地检测一大系列化合物和靶子，并减少走入死胡同的可能性。美国国家卫生研究所的柯林斯说：“我们很欣赏这一系统。”首先，大多数的大型筛选系统需要几十个工人在场操作，这个新型系统却只需要一个工人负责将它启动。其次，它可以日夜不停运作，每天能筛选上百万种化合物，胜过许多大型制药公司。

漫长的一天结束后，Kalypsys的业务发展经理西蒙-蒂斯迈因斯基(Simon Tisminezky)带我去参观该公司的制造厂。这个工厂在几公里外，看起来象是飞机库与汽车机器修理厂的混合体。它专门为Kalypsys、美国国家卫生研究所及另外几个客户制造下一代的筛选机器(该公司已经为默克制药公司制造了一套类似的系统，并为美国国家卫生研究所制成了一些恒温培养器和储藏装置)。因为已经下了班，这时厂内一片昏暗，空无一人。

由于其商业计划包含了这种形式的技术转让，Kalypsys正在制造的不仅是一台机器，还是一座连接基础研究与药物研发的桥梁。这种机器能让一个新科学领域中的研究人员们首次接触到世界上最先进的基因探查工具，而这些工具最终也许能够改变科学研究和药物研发的方式。

参观完毕之后，蒂斯迈因斯基小心谨慎地将工厂的安全警报器重新设定，然后走出工厂，迈进落日的余晖中。

共同目标

如果说Kalypsys正在建造一座桥梁，那么美国国家卫生研究所就是这座桥梁的看护者。国家卫生研究所坐落于马里兰州贝塞斯达，柯林斯的办公室在研究所第31号大楼的第四层，俯瞰着树木成行的研究所园地。办公室的墙壁上和架子上，满是柯林斯和他家人的照片、他的毕业证书及无数奖状奖品，但见不到柯林斯的踪影。

看来，他已经把人类基因研究计划的日常事务交给了他的副手主持。化学基因中心的奥斯汀正与吉姆·英格里斯(Jim Inglese)在一起。奥斯汀身穿衬衫和休闲裤，神态轻松，让人很难看出他其实在基因研究和药物研发方面已经是一位有深厚经验的老手。他拿橄榄球比赛来打个比方，指出学术研究与药厂研发药品之间应该有一位“四分卫”。他把柯林斯称做“大王”和“老大”，又开玩笑说，他之所以加入Kalypsys，是因为加州圣地亚哥的气候宜人。

然而，话题一转入基因研究计划，奥斯汀便立即变得一本正经，他指出：“现在的问题是，怎样才可以使人类基因组变得对人体功能和医疗技术具有意义?这需要时间和资金。学术界有时间但缺乏资金，制药业有资金却没有时间。”他拿出一些图表和时间表，用来支持他的说法。他说，只要有合适的技术，这种情况可以改变。等到那个由美国国家卫生研究所资助的网络终于建立起来，并开始运作，学术界便有机会使用Kalypsys的机器和其他筛选技术，从而获得先前只是制药业才能拥有的能力。

生物分子筛选专家英格里斯说，这将会导致研发出更多不同的药用化合物，供制药业研究是否生产。制药公司将不再只致力于研发治阳痿药丸之类有利可图、但没有多大意义的药物，而是从研发治疗癌症、免疫系统疾病、及其他病痛的药物中获得巨大利润。由于这类新药都以小分子作为基础，科学家将可以知道它们一定有用。相反，研发大分子生物技术药物时，科学家通常只能知道他们的药物“应该”有用。

有人说，奥斯汀和英格里斯的研究工作反映了美国政府有意参与药物研发。奥斯汀和英格里斯不同意这种说法。他们指出，改良或研发药物的过程中所要做的工作，绝大部分将仍然必须由制药公司自己来做。

另一方面，美国国家卫生研究所的目标似乎是要证明，基础科学与技术发展之间的界线正在转变。其实，这一转变也许早就应该出现。例如，一直以来，生物技术业只能得到未成熟的研究成果，以致在试图利用分子生物学来研发有效治病方法的过程中屡遭挫折。

无论如何，柯林斯对基因研究计划所带来的这些结果非常关注。他说：“最大的问题依然是，一维的基因组如何在四维的空间与时间中发挥作用?为什么这种事会出岔子?可以用什么方法纠正?”我请柯林斯预测未来的发展，他以科学家和医生的身份回答：“10年内，我们将获得大量关于基因如何协同工作、细胞如何执行任务等的数据。我们将能了解遗传和某些疾病(例如糖尿病和精神病等)之间的关系。”

基因学与药物研发结合，能带来丰硕的成果吗?关于这一点，一个很有利的因素是：这两门学科有一个共同目标。在Kalypsys公司里，麦基尔恩正准备参加一个电视会议。也许有人会问，他正在做的事到底有什么特别之处。他会说：“对我们而言，最终的客户是病人。我们能够以一种前所未有的方式，接触千千万万人的生命，这正是激励我们继续前进的动力。我们做这项工作不是为了荣誉，而是为了求知。”

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